2023年7月17日，武漢大學(xué)鄭凌、華中科技大學(xué)黃昆及陳紅共同通訊在Nature Communications發(fā)表題為“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury"的研究論文，該研究報道腎小管特異性敲除Kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導(dǎo)的雄性小鼠急性腎損傷。在機制上，在AKI上下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子陰陽1(YY1)與KIM1的啟動子結(jié)合并抑制其表達。

近年來，腎病作為繼腫瘤、心臟病之后的第 三大“殺手"，全球發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。其中急性腎損傷(AKI)具有很高的發(fā)病率和死亡率。腎損傷分子-1(KIM1)是一種新型的I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。由甲肝病毒受體-1(HAVcr-1)基因編碼，其蛋白結(jié)構(gòu)如圖1所示，胞外片段由一個粘液素功能區(qū)連接一個由六個半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)構(gòu)成。正常情況下，腎臟組織幾乎不表達Kim-1蛋白，但是在腎臟損傷后數(shù)小時內(nèi)Kim-1的表達水平即顯著升高。腎損傷分子1在腎小管損傷后急劇上調(diào)，并可作為各種腎臟疾病的生物標志物。然而，KIM1在AKI進展中的確切作用和潛在機制仍不清楚。

圖1

損傷誘導(dǎo)的KIM1與死亡受體5(DR5)的ECD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，后者通過促進其多聚化來激活DR5和下游caspase級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腎細胞凋亡并加劇AKI。合理設(shè)計的多肽阻斷KIM1-DR5與相互作用表現(xiàn)出對AKI的腎保護作用?？傊?，該研究揭示了YY1-KIM1-DR5軸在AKI發(fā)生發(fā)展中的作用機制，為進一步探索其作為治療靶點提供了新的思路。

急性腎損傷的特點是腎小球濾過率(GFR)急劇下降，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。每年，大約有1330萬名新診斷AKI患者，導(dǎo)致170萬人死亡。此外，從AKI中恢復(fù)患者很容易隨后發(fā)展為慢性腎臟病(CKD)，并最終發(fā)展為不可逆的終末期腎病(ESRD)。

腎小管細胞凋亡是腎損傷的病理特征。動物模型和臨床數(shù)據(jù)表明腎小管細胞凋亡在AKI進展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，幾種腎臟保護劑通過減少腎小管細胞凋亡來改善AKI。同時對兩個凋亡基因Bax和Bak進行腎小管特異性敲除，可減弱腎小管凋亡并改善AKI。由死亡受體5(DR5)多聚化引發(fā)的細胞凋亡導(dǎo)致Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)的募集，以誘導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)的形成，從而激活caspase級聯(lián)。KIM1是否調(diào)節(jié)細胞凋亡，尤其是AKI中DR5介導(dǎo)的細胞凋亡，目前尚不清楚。

圖 2

文中，研究團隊也對炎癥因子IL-6(abs520004)與TNFA等炎癥因子進行檢測 ，研究證明炎癥因子與KIM1表達成正相關(guān)表達。

圖 3

該研究中揭示的YY1-KIM1-DR5軸提示了AKI治療的多個潛在干預(yù)目標。首先，鑒于上調(diào)的KIM1在AKI中的有害作用，以及YY1的上調(diào)對AKI的有益影響，該研究支持進一步研究YY1激動劑的開發(fā)。其次，制霉菌素是一種先前報道的DR5多聚化干擾劑，其確切的工作機制需要進一步研究，它抑制DR5的多聚化并防止順鉑誘導(dǎo)的細胞死亡。因此，可以進一步探索開發(fā)特異性有效的DR5抑制劑用于AKI治療。最后，研究數(shù)據(jù)表明KIM1-DR5相互作用在AKI惡化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，通過計算機分子模擬和合理設(shè)計，研究獲得了一組阻斷KIM1-DR5相互作用的拮抗肽，其中肽P2顯著阻斷KIM1-DR5相互作用，并在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出腎損傷保護作用。未來阻止KIM1-DR5相互作用的努力可以采用抗體和小分子藥物等其他工具?？傊撗芯勘砻髂I小管特異性Kim1敲除可緩解順鉑和IR損傷的AKI，揭示YY1-KIM1-DR5軸在AKI進展中的作用，該研究還通過靶向YY1-KIM1-DR5軸為AKI治療提供了概念驗證。

[1] Yang C, Xu H, Yang D, et al. A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4261.

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